【项目名称】雷尼酸锶及混悬颗粒
【剂型】　原料、混悬颗粒
【类别】化药3+3类
【开发进度】待报临床
【规格】2g
【药理及毒理】雷尼酸锶具有双重作用，一方面通过刺激成骨细胞前体细胞的分化以增加骨质的形成，另一方面它能抑制破骨细胞的分化及其活性影响骨质的吸收。
【适应症】用于治疗绝经后的骨质疏松以降低椎骨及髋骨骨折的发生。
【用法用量】口服，一天一次，一次2g，睡前服用，最适宜的服用方式为至少饭后2小时服用。
【国内外上市信息】雷尼酸锶由Servier公司研制的，于2004年在英国上市，剂型为口服混悬颗粒。
【药审中心情况】药审中心无厂家申报。
【产品分析及市场前景预测】
一．国外上市情况
由法国Servier开发，2004年在爱尔兰和英国上市，商品名为Protelos，目前正在其的欧盟国家注册。该产品的适应症是用于治疗和预防绝经后妇女的骨质疏松。
该项目在国外获得了两个奖： Servier的PROTELOSA获得了法国2005年度Prix Galien奖，该奖项用来奖励那些药学领域著名的研究成果。另外，该公司因为该产品获得了Frost & Sullivan Award for Innovation (获奖介绍：Frost & Sullivan's Industry Innovation & Advancement of the Year Award is bestowed each year upon a company that has proven to be a leader in bringing innovative products to patients through their research and development activities. This Award recognizes the company for its important contribution to the advancement of patient care)。
二．疾病状况
骨质疏松症(OP)是一种进行性骨骼疾病，其特征为骨密度降低和骨组织微结构改变。表现为骨脆性提高和易发生骨折，后者以脊椎、髋部和腕处最为常见。骨质疏松不仅使人容易骨折和使任何骨折难于修复，同时也带来疼痛和可能引起骨骼变形及一些其它的健康问题。这个问题还在扩大，而且过去被认为是重要预防手段的HRT(激素替代治疗)已由于其增加乳腺癌和其他疾病的风险而不再被推荐长期使用。
据报道，骨质疏松造成的骨折在过去10年中增加了1倍。WHO预测2050年全球半数以上的髋部骨折将发生在亚洲；50岁以上的女性有40％会因骨质疏松而可能发生1次骨折，因此骨质疏松症将是21世纪严重威胁人类健康的疾病。目前我国已是世界上拥有骨质疏松症患者最多的国家，约有9000万患者，约占总人口的7％。国际骨质疏松基金会中国会员单位提供的数据显示，我国每年因骨质疏松症而并发骨折的发病率超过9％，并有逐年增高的趋势。
三．现有治疗药物及进展
目前治疗骨质疏松这类药物包括Merck公司的Fosamax(alendronate,阿仑膦酸盐)和Aventis/P&G公司的Actonel(risedronate,利塞膦酸盐)，也包括Lilly公司的选择性雌激素受体调节剂Evista(raloxifene,雷洛昔芬)和降钙素(calcitonin)。通过抑制破骨细胞，停止骨吸收而促进骨的继发性矿化，增加骨矿物质密度。更重要的是，二膦酸盐能减少病人持续骨折的风险(骨质疏松治疗的一个关键治疗目标)。但二膦酸盐类药物也存在服药问题，因为它吸收极差并刺激食管，因而服药要求相当严格和精确。不过，现在Fosamax和Actonel已有一周给药一次的配方，以后有可能更为方便。下一代二膦酸盐可能包括一年给药一次的注射产品如Novartis公司的Zometa(zolendronic acid,唑来膦酸)和每季度给药一次的注射剂或每月给药一次的片剂Roche/GSK公司的Bonviva/Boniva(ibandronate,伊班膦酸)。
与此同时，一种平衡骨转换比例的不同战略受到人们的注意，即通过骨重建支撑弱骨。Lilly公司发现，利用一种刺激建骨细胞(成骨细胞)的天然促蛋白合成激素PTH(甲状旁腺激素)能达到此要求。它推出了重组产品PTH激素片段的类似物，在美国用于男性和女性骨质疏松(商品名为Forteo)和在欧洲用于女性(商品名为Forsteo)。此外，Forteo还有另一个令人感兴趣的可能用途，即加速骨折修复(目前在临床试验中)。然而，它的用途受到2个因素的限制，即价格高昂(10倍于最昂贵的替代治疗)和安全性(大鼠试验出现骨癌，尽管迄今对人似乎是安全的)。为此，Forteo不被认为是二膦酸盐的最佳替代物。NPS公司的重组PTH产品全长蛋白质Preos的出现(年底前可能提出NDA申请)使骨质疏松市场的竞争升温。PTH治疗的一个需要研究的最大领域是与二膦酸盐联用，尤其是序贯使用PTH加二膦酸盐，如用12～18个月PTH，然后转用抗吸收药，刺激骨质生长，然后维持它。
另一个骨质疏松治疗进展是Servier公司开发的锶盐Protelos(strontium ranelate)片剂。它对骨有双重作用，即抑制骨吸收和促进骨生长。它可能对付与Forteo和Preos有关的一些问题，可能成为二膦酸盐的主要替代药物，因为它的制造成本低及更适于与二膦酸盐联用和长期服用。
因此，统治骨质疏松市场多年的二膦酸盐可能被PTH产品和Protelos所取代。但医生和制药业仍要面临的挑战是鉴别谁需要治疗。目前，在欧洲、美国和日本只有不到25～30%的骨质疏松病人得到他们所需的治疗
四．国外上市产品情况
剂型：口服悬液颗粒(Granules for oral suspension)
规格：每袋包括2克strontium ranelate。
包装规格：每盒包括7、14、28、56、84或100袋，并非所有的包括规格都上市。
适应症：PROTELOS是一种非激素药物，用于治疗绝经后妇女骨质疏松，能减少脊柱和髋部的骨折发生机率(PROTELOS is a non-hormonal medicine used to treat osteoporosis in postmenopausal women. PROTELOS reduces the risk of fracture at the spine and at the hip)。
用法：一天一次，一次一袋，推存在晚上睡觉时服用(从其说明书来看，跟服冲剂差不多)。骨质疏松治疗时间较长，需根据医生处方时间长短服用。
副作用：常见的副作用是恶心、头痛、腹泻和皮肤刺激(During clinical trials, the most common side effects were nausea,diarrhoea, headache and skin irritation. However, these effects were mild and short-lived and usually did not cause the patients to stop taking their treatment)。
国外价格：NHS(National Health Service英国的国民卫生服务)rice: 28 pack - £ 25.60(28袋装，可能一个月)
药理作用：具有双重药理作用，一方面在成骨细胞富集的细胞中，strontium ranelate能增大胶原蛋白与非胶原蛋白的合成，通过增强前成骨细胞的增殖而促进成骨细胞介导的骨形成。另一方面，能剂量依赖的抑制前破骨细胞的分化，从而抑制破骨细胞介导的骨吸收。
药理及临床研究都证实，strontium ranelate能优化骨吸收与骨形成，从而增加骨密度，这对于骨质疏松治疗意义重大。
五．国外临床情况
III期临床试验显示，本品可降低绝经后妇女脊椎再骨折的发生率。法国Edoua rdHerriot医院的Pierre Meunier教授主持的0I期临床试验从包括英国在内的1 2个国家72个中心招募了1649例50岁以上白种妇女，这些妇女至少已绝经5年，其中87.5%经过至少一次脊椎骨折。半数妇女接受本品一日2g，持续服用3年，另一半接受安慰剂。所有的妇女每天皆补充1500mg钙剂和40o～800 IU 维生素D。研究显示，本品组患者第一年脊椎骨折的风险降低49%，3年后4l%。此外，在第36个月，本品可使腰椎的骨矿物质密度增加14.4%，股颈骨(femoral neck)增加的幅度为8.3％。研究中，两组的不良反应无显著差异。
六．专利情况
该产品有化合物专利EP0415850，在澳大利亚、加拿大、德国、美国(US5128367)等国进行了申请，但没在国内申请。该专利在美国申请的时间是1990年8月，授权时间是1992年7月，据此看可以在国内申请行政保护。但另一方面，国外专利于2009年7月到期，由于该项目的的临床时间很长(国外III期为3年)，故开发时间很长，不管是否申请行政保护，预计对我们开发项目都不产生影响。
七．国内注册情况
可查到2003年10月有人申请了一项Strontium　Ranelate　Granules的进口临床，不知什么原因，没有看到关于该项进口申请的其他信息。
八．国内研究情况
中科院广州化学研究所(中科院广州化学有限公司)已完成该原料药的实验室开发，正在进行中试研究，没有看到国内其他单位有研究该产品的。
九．项目分析
从临床效果及国外对该项目的评价来看，该项目本身是很不错的，特别是这种近年上市的项目，很少有没在国内申请专利的。另外，对于骨质疏松这种疾病，需要常期用药，产品销量巨大。对于我们公司来讲，主要是产品结构问题，亦即目前不在开发领域之内。以下是关于此项目的优劣分析：
优势：
1.项目本身较好，国外对该项目评价较高。
2.随着我国老龄人口的增多，适应症人群较大，目标市场较大。
3.用药时间长(国外临床来看，一般是3年)，相当于预防用药(每晚睡前冲服一包)，产品销量大。
劣势：
1.不在目前多数公司开发的领域内，产品销售有较大困难。
2.用药时间长，国外III期临床是3年，我们若开发该项目，则开发周期长，费用高。

结构式